醫藥網12月5日訊 如果是基因測序產業上游的公司，產品銷售的目標客戶廣泛，橫跨科研、醫療、商檢領域，產品包括測序儀、DNA提取試劑盒、捕獲試劑盒/多重子擴增試劑盒、建庫試劑盒、上機測序試劑盒。其中測序儀、上機測序試劑盒兩者是綁定的，DNA提取試劑盒、捕獲試劑盒/多重子擴增試劑盒、建庫試劑盒是可以用第三方的產品，國內企業可以從這三個方向切入，但是試劑盒中的最關鍵的工具酶以及分離材料等都還是以進口產品為主，壁壘較高，如果能實現這兩個產品的進口替代，說明企業具有較強的技術實力。
目前全國涉及基因檢測概念的公司有200余家，按照業務范圍劃分，這些公司可以分為：
①最上游的基因檢測儀器開發企業（測序儀、芯片掃描儀、PCR設備）；
②提供樣本處理試劑和耗材的中上游企業（建庫試劑盒、檢測試劑盒、工具酶、基因芯片）；
③提供第三方基因檢測服務的中游企業；
④提供測序數據存儲、分析和出具報告的下游企業；
⑤還有將這三部分整合起來提供CRO服務的商業公司
當然如果公司研發實力和經濟實力允許，大部分公司會選擇向上下游產業鏈延伸，進一步提升自己的盈利能力。
按照基因檢測公司的服務內容，主要可以分為四類：科研服務、第三方臨床基因檢測服務、直接面向個人的檢測服務、非醫療基因檢測服務（例如食品、環境、刑偵等方面的應用）。
我們今天的分享的內容重點關注的還是基因檢測在醫學診斷上的運用，這個領域受眾廣，附加值高，市場空間大。包括以下這些方面：
1、以科研的名義為患者提供醫學診斷服務：
醫生在其中起主導作用，推薦有需要的患者去做基因檢測，醫生在其中所獲得的好處是得到用藥指導依據、科研數據、獲得銷售提成，這是當前腫瘤基因測序普遍采用的手段，因為目前國內只有NIPT獲批臨床的腫瘤高通量檢測試劑盒，其他只能以科研的形式變相的進行醫學診斷從而獲取收益。純科研基因檢測市場在百億級別。
2、批準為醫院提供檢測外包服務的第三方獨立醫學檢驗實驗室：
這些機構都能開展分子診斷服務（需通過臨檢中心的PCR實驗室認證），例如QPCR、ddPCR、基因芯片等，但是高通量測序在臨床檢測上的應用當前受到限制，只有在試點名單上的機構才能出具正式的臨檢報告，目前出臺了第一批四個領域的試點名單，分別是遺傳病診斷、產前篩查與診斷、植入前胚胎遺傳學診斷、腫瘤基因測序，試點單位名單由衛計委醫政醫管局和婦幼司共同制定。臨床基因檢測的市場空間在千億級別。
3、商業化B2C基因檢測：
提供面向個人基因檢測服務的商業公司一般提供的是非診斷性基因檢測，而我國有許多直接面向個人的基因檢測商業機構，業務范圍甚至包括疾病風險、天賦基因、個性特征分析等一系列基因分析服務，未來有加強監管和整合的壓力。市場空間在十億級別。
4、非醫療基因檢測服務：
包括食品、環境微生物、刑偵檢測、檢驗檢疫等方面，屬于碎片化市場，涉及領域多，空間在百億級別。
一、基因檢測行業的監管情況和趨勢分析
我國基因產業處在市場興起的初期階段，監管制度還十分不完善，給人的感覺十分混亂。
2014年以前，我國基因測序行業處于無監管狀態；
2014年2月，CFDA和衛計委叫停所有基因測序業務，對行業進行集中整頓；
2014年3月，衛計委發布《關于開展高通量基因檢測技術臨床應用試點單位申報工作的通知》，通知要求已經開展高通量基因測序技術，且符合申報規定條件的醫療機構可以申請試點，同時明確申請試點的基因測序項目。
2014年12月，衛計委醫政醫管局發布遺傳病診斷、產前篩查與診斷、植入前胚胎遺傳學診斷這三個專業的第一批基因測序臨床試點名單；
隨后2015年1月，衛計委婦幼司正式批準108家醫療服務機構開展NIPT高通量測序技術臨床試點，并審核通過13家機構開展植入前胚胎遺傳學診斷臨床試點；
2015年3月，醫政醫管局發布了第一批腫瘤診斷與治療項目高通量測序臨床試點名單。
此后CFDA批準了幾款用于高通量測序的儀器、檢測試劑等。
那么基因檢測產業到底由誰監管，怎么監管，監管的范圍是什么？我們做了以下梳理。
監管部門：整個基因檢測行業涉及細分產業眾多，包括醫院、臨檢中心、儀器試劑、商業公司、不同的技術平臺等，所以涉及的監管部門也較多。
①發改委，從宏觀上制定基因檢測產業的發展規劃：
2015年6月，發改委發布《國家發展改革委關于實施新興產業重大工程包的通知》，其中提到要重點發展基因檢測等新型醫療技術，并將在3年時間內建設30個基因檢測技術應用示范中心，快速推進基因檢測臨床應用以及基因檢測儀器試劑的國產化；
此外地方發改委還參與基因檢測項目的定價，例如四川發改委定價無創產前2400元/次。
②衛計委，主要是對開展基因檢測機構的資質進行審查和規范，具體由三個部分監管，分別是醫政醫改局、婦幼司、臨檢中心：
醫政醫改局先后發布遺傳病診斷、產前篩查與診斷、植入前胚胎遺傳學診斷、腫瘤診斷與治療這四個專業的第一批基因測序臨床試點名單，《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南（試行）》，《腫瘤個體化治療檢測技術指南（試行）》等規范；
婦幼司則針對產前檢測在醫政醫改局試點名單的基礎上增加了108家醫療服務機構開展NIPT高通量測序技術臨床試點，并審核通過13家機構開展植入前胚胎遺傳學診斷臨床試點；
臨檢中心的職責是承擔臨床檢驗質量管理與控制工作，運行全國臨床檢驗室間質量評價計劃，建立、應用臨床檢驗參考系統，對開展基因檢測服務的醫學實驗室進行評估和驗收。
③CFDA，對基因檢測鏈上的儀器、試劑、分析軟件進行監管：
例如EGFR、KRAS、BRAF、C-KIT、CYP2C9、CYP2C19等基因的檢測試劑盒、基因芯片等；
在高通量測序方面，CFDA先后批準了幾款應用于NIPT的測序儀和檢測試劑，但是在腫瘤的診斷方面，目前還沒有高通量測序儀和高通量檢測試劑盒獲批，試點單位只能以自制試劑（LDTs）的形式開展檢測。
技術的監管：基因檢測中的技術平臺主要有PCR（qPCR、ddPCR）、FISH（熒光原位雜交技術）、基因芯片、測序（一代測序、高通量測序），目前除高通量測序臨床服務制訂了限制政策，只有試點單位才能出具臨檢報告，其他基因檢測技術，如PCR、FISH、一代測序等的使用沒有限制，臨檢單位只要通過了PCR實驗室、病理學實驗室認證就可以應用這些技術。
機構的監管：什么樣的機構能夠開展高通量測序臨床服務？除了醫政醫改局和婦幼司發布的試點高通量基因測序技術臨床試點單位名單外，還有衛計委批準的“個體化醫學檢測試點單位“（業內常簡稱為LDT試點），首批試點單位包括中南大學湘雅醫學檢驗所、北京博奧醫學檢驗所和中國醫科大學第一附屬醫院這3家機構，個體化醫學檢測試點的廣度和范疇，要高于高通量基因測序試點；此外還有一些地方衛生部門所批準成立的檢驗所，例如“南京高新精準醫學檢驗所”。
但是即使沒有這些資質，測序服務機構也能以科研報告的形式提供檢測服務（規避醫學檢驗的限制），或者與試點醫院成立聯合實驗室，享受利潤分成。
這些都折射出當前我國基因行業監管的不成熟，美國臨檢機構采取的是CLIA/CAP認證的形式，很大可能我國未來也會采取類似的認證資質。
應用領域的監管：目前高通量測序臨床上的應用還只能試點應用于遺傳病診斷、產前篩查與診斷、植入前胚胎遺傳學診斷和腫瘤診斷與治療四個專業方向。
但是在心血管領域、感染性疾病、腸道微生物宏基因組學等領域，二代測序都有良好的應用前景，當前的臨床高通量測序試點只是LDT試點在某個專業方向的具體應用，未來應用領域會越來越廣。
儀器試劑的監管：由CFDA進行審批，高通量測序中需要申報的有測序儀（綁定上機試劑）、建庫試劑盒、檢測試劑盒、分析軟件等。
NIPT方面，CFDA先后批準了華大基因（BGISEQ-100基于life的Ion Torrent技術、BGISEQ-1000基于華大基因之前收購的Complete Genomics的測序技術）、達安基因（DA Proton基于life的Ion Torrent技術）、博奧生物（BioelectronSeq 4000基于life的Ion Torrent技術）、貝瑞和康（與Illumina合作的NextSeq CN500）的NIPT二代基因測序儀和配套試劑（13、18、21號染色體三體檢測試劑盒、上機測序試劑）；
在腫瘤方面，目前目前還沒有高通量測序儀和高通量檢測試劑盒獲批，試點單位只能以自制試劑（LDTs）的形式開展檢測服務。
從長遠來看，多目標基因panel（幾十上百個基因或靶點）高通量檢測試劑盒基本沒有獲批的可能，因為位點突變率很低，很難找到足夠的病人開展臨床試驗，并且檢測結果也無法去驗證，所以這類試劑盒只能以LTDs的形式在臨檢實驗室使用，無法外售；
而少量目標基因（數個基因，少量突變位點）的檢測試劑盒可能會被CFDA審批，但是從檢測成本來說，少量目標基因的檢測成本不會比多目標基因檢測低，所以終端價格相差不大，當與多目標基因panel一起進行市場推廣的時候，并不具有優勢。
總結：當前國內高通量測序在臨床上的應用監管還很不成熟，試點名單是名義上具有出具臨床檢驗報告資質的機構，并不是其他機構開展測序服務的限制條件（能以科研的形式開展服務），儀器、試劑的審批也不具備限制性，市場處于洗牌階段，基因檢測公司需要積極進行兩手準備，一方面籌備臨檢資質的申報，積極布局醫院終端，一方面著手儀器、試劑的審批。我國未來可能采取和美國類似的CLIA/CAP審批，優先布局醫院渠道的有望受益。
案例（美國CLIA認證）：
在美國，只要通過了CLIA（Clinical Laboratory Improvement Amendments，臨床實驗室改進法案）認證，第三方實驗室就可以根據市場需求，開發出各種新的診斷試劑或服務，即自建項目或者自制試劑（LDTs）。
這種檢測只能在該實驗室內使用，不能外傳或者出售給其他任何實驗室或者醫療保健機構，從而將風險控制在有限的范圍，因而不需要FDA的批準。同時，由于CLIA認證的是實驗室，所以并不需要對每個新服務或產品作出審批申請。醫院或者病人可以根據自己的需要，選擇相應的診斷項目。這個政策給了第三方實驗室極大的自由空間，也帶來了美國獨立實驗室的繁榮發展。
CLIA 認證最獨特的地方在于，實驗室自建項目即使在沒有FDA批準的情況下，也完全可以在其實驗室范圍內提供分子檢測業務來指導臨床。只要是有CLIA執照的實驗室，他們自己研發的制劑、技術等也可以合法地進入臨床，合理收費。
這樣做的好處就是：在巨大的醫療需求、和日新月異的新技術面前，所有的CLIA實驗室可以跟據市場需求，快速地開發出各種新的診斷應用。同時，美國政府不必對應接不暇的每個新應用做出回應。而病人可以根據自己的需要，即時得到新的診斷服務。同時FDA可以選擇FDA認為真正好的診斷方法做進一步認證，并以FDA的名義發布認證，以加速FDA認為好的診斷方法在市場上的應用。申報企業只要通過了CLIA認證，并能保證產品的質量，那么就可以直接應用于臨床上。
二、基因測序的行業焦點：重在服務
基因測序重在服務，很難單獨依靠商品（檢測試劑盒、芯片）來建立優勢，這與免疫診斷、化學發光有所不同，因為基因檢測歸根結底都是DNA一級序列的檢測，與二級、三級結構無關，檢測原理相對簡單，都是通過DNA引物靶定待測序列，然后通過引物延伸來實現序列的測定；相反，樣品DNA的提取、建庫和捕獲的操作倒是比較繁瑣，需要專業的技術人員去操作。
上游儀器已然被少數幾個公司所壟斷，中上游的試劑盒產品并不具有很高的技術壁壘（當然如果能在建庫環節和捕獲環節形成明顯技術優勢，或者是開發出效率更高的工具酶，也是很有發展前景的），而且高通量基因檢測試劑盒的審批存在較大的不確定性（未來可能參照美國CLIA認證的方式，具有資質的檢測機構以LTDs自制試劑的形式使用，但是不通過藥監局的審批就無法對外銷售），醫院樣本量有限，先進入的肯定會占據諸多優勢，NIPT市場已經接近飽和，腫瘤醫院的爭奪也日趨白熱化，所以率先通過服務來搶占市場，這或許是較為穩妥的選擇。
醫院是否會自行購置測序儀開展高通量測序？如果醫院自己測序，那么臨檢測序機構勢必難以競爭，所以思考這個因素是有必要的。這個問題要分開來看，一方面考慮用戶的數量和需求，一方面考慮測序成本。以當前高通量測序用的最廣泛的是NIPT和腫瘤診治為例進行分析：
在無創產前診斷領域，我國每年的新生兒在1500萬人左右，潛在客戶基數大，NIPT能夠給出明確的診斷結果和對應的防治措施，而且結果關系到下一代的健康，檢測價格在2400元左右，受眾廣泛；
此外，NIPT對測序的精度要求不是特別高（目前主要是針對13、18、21號染色體的三體檢查），檢測是一個定量的過程，通常采用life ion torrent平臺（目前獲批的5款儀器里面3家申報的是ion torrent，而且美國已經有機構采用基因芯片來做NIPT），很多大型醫院能夠自行開展NIPT服務，第三方測序機構的目標市場應該在中小型醫院。
但是高通量測序在腫瘤領域的應用就不太一樣，我國每年新增腫瘤患者在450萬人左右，腫瘤panel測序的價格在8千到2萬之間，而且現在做腫瘤panel測序的患者主要目的是獲得靶向藥物用藥指導，靶向藥物價格比較昂貴（每個月的用藥開銷在5萬左右），所以目標人群就更加狹窄了；
此外，腫瘤檢測對測序精度要求比較高，主要針對點突變或者微缺失微重復，對技術平臺的要求高，通常采用Illumina Hiseq/next Seq測序儀，儀器設備昂貴，并且開機試劑耗材的花費高（一次開機在15萬左右），如果沒有足夠的樣本量，基本上每次開機都是虧損；
并且腫瘤數據的分析比較復雜，需要專門的生物信息學人才和數據庫，所以在腫瘤領域（在其他病患更少的領域更是如此），我們認為高通量測序還是以第三方臨檢機構為主，目標市場在大型醫院。
三、基因測序公司（NGS）的發展方向：測序是起點而不是終點
如果是基因測序產業上游的公司，產品銷售的目標客戶廣泛，橫跨科研、醫療、商檢領域，產品包括測序儀、DNA提取試劑盒、捕獲試劑盒/多重子擴增試劑盒、建庫試劑盒、上機測序試劑盒，其中測序儀、上機測序試劑盒兩者是綁定的，DNA提取試劑盒、捕獲試劑盒/多重子擴增試劑盒、建庫試劑盒是可以用第三方的產品，國內企業可以從這三個方向切入，但是試劑盒中的最關鍵的工具酶以及分離材料等都還是以進口產品為主，壁壘較高，如果能實現這兩個產品的進口替代，說明企業具有較強的技術實力。
在科研和商檢領域，試劑盒的審批門檻較低，但是需要提供定制化服務；在醫療診斷領域，多基因的捕獲試劑盒/多重子擴增試劑盒不大可能通過CFDA審批（前面已經說明原因），只有通過認證的臨檢實驗室才能夠以自制試劑使用，因此這部分企業（思路迪、世和基因、燃石生物等）需要做兩手準備，籌備建設臨檢中心，向服務端布局。
測序是起點而不是終點，做中游測序服務的機構，最大的市場還是在醫療診斷領域，除了通過提供服務獲得收益外，測序機構最大的潛在優勢是能夠獲得特殊患者的組織樣本，并且獲得基因數據的積累，這對于藥物開發是十分便利的條件。
比如說，腫瘤患者在使用某靶向藥物后出現耐藥性，測序機構通過基因測序發現了新的耐藥位點（這是PCR、基因芯片這種檢測已知突變位點的技術所不具備的優勢），那么這個位點就是下一款靶向藥物的開發方向，并且測序機構還可以獲得患者的腫瘤組織，以此培養原代細胞株，作為藥物開發的細胞模型，這就比其他的藥物研發機構擁有更多的先發優勢。
我個人看好思路迪的發展模式，以自己的測序服務為橋梁，打通患者、醫院、CRO企業，測序結果提供用藥指導，同時反過來鏈接下游藥物開發和臨床試驗，形成良好的反饋機制。
案例（美國腫瘤測序公司Foundation Medicine）：
Foundation Medicine是一家專注于腫瘤高通量測序的商業公司，該公司專有的平臺可產生對病人的個體癌癥可操作的基因組信息，使醫生能夠在臨床實踐中優化治療，使生物制藥公司制定有針對性的癌癥療法更加有效。
該公司以二代基因測序技術為基礎，根據癌癥基因測序結果給腫瘤患者提供精準的用藥指南。該公司的基因測序技術能夠發現導至患者罹患癌癥的基因突變，讓“個體化用藥”走進了新領域，讓醫生能夠根據患者的遺傳信息進行有針對性的癌癥治療。
Foundation Medicine的服務需要醫生訂購，患者只需提供10余個病例組織切片或者一管幾毫升的血液。從提取腫瘤細胞的DNA到最終的報告，持續時間14-21天，其中包含了檢測出來的癌癥基因突變情況，以及針對每一種突變基因給出的用藥指導建議。
Foundation Medicine提供兩種產品，FoundationOne和FoundationOne Heme。兩種產品均是以二代基因測序為基礎，使用的測序儀包括Illumina HiSeq 2000 system和 Life Technologies' Ion Torrent。FoundationOne檢測適用于所有實體瘤，檢測315個癌癥相關基因的編碼區域以及28個基因的內含子重排，費用為$5800。FoundationOne Heme檢測針對血液惡性疾病、淋巴瘤、白血病等，檢測405個基因的編碼區序列和31個基因的內含子重排，以及265個基因的RNA序列來檢測基因融合，費用為$7200。FoundationOne檢測的方法在2013年10月時發表在了Nature Biotechnology上。
進行癌癥基因測序檢測需要癌癥基因的數據庫，公司因而建立了數據庫FoundationCORE。公司在2014年12月推出了瀏覽器ICE 2，該瀏覽器的一大特點是“患者匹配”功能。臨床醫生可以通過它在已有的知識庫FoundationCORE中搜索，尋找與患者腫瘤基因組類似的其他患者的信息。ICE 2的一個新的組成部分是PatientMatch，是一種利用FoundationCORE來增加FoundationOne和 FoundationOne Heme使用率的技術工具。通過PatientMatch，使用ICE 2網絡的醫生可以與在治療具有類似基因資料病人的醫生相聯系，和他們分享診斷結果合治療方案。根據公司2015年第三季度的報告，FoundationCORE已包含6萬個臨床病例信息。
Foundation Medicine一直在努力的一個領域是醫保問題。2014年，密歇根州的大溪城重點衛生部門宣布把Foundation Medicine的癌癥基因組分析服務納入醫保范圍；Google表示谷歌公司將該公司的癌癥基因的DNA檢測服務，作為其員工福利計劃的一部分。Foundation Medicine還通過了McKesson診斷交易所和美國國家綜合癌癥網絡的認可，能夠對非小細胞肺癌進行全基因組檢測，并且收到了獨特的Z-code標識符。此外，Foundation Medicine首席財務官Jason Ryan表示，醫保范圍不僅在肺癌中逐步擴大，還將會逐步涉及到其他疾病服務。
Foundation Medicine的營業收入主要來自兩個方面，一個是來自生物制藥公司，另一個是來自臨床診斷。2015年第三季度，來自生物制藥公司的收入為1170萬美元，與去年同期相比增長75%；來自臨床診斷的收入為1370萬美元，與去年同期相比增長40%，營收增長非常明顯。 |
