醫(yī)藥網(wǎng)12月28日訊 截至2016年12月21日，F(xiàn)DA共批準了21個新分子實體藥物（小分子藥物&生物制品），獲批數(shù)量較去年的45個明顯下降。
“現(xiàn)實是很殘酷的。”康寧杰瑞董事長徐霆向《醫(yī)藥經(jīng)濟報》記者指出，“全球的醫(yī)藥公司都緊盯著美國市場，但FDA每年批準的新藥可謂‘千軍萬馬過獨木橋’，多則40個，少則20個。而這些獲批的品種中，又只有一小部分獲得市場收益，銷售額超過10億美元的就更沒剩幾個了。”
“如果我們不能保持清醒的頭腦，今天的‘熱’就會變成明天的‘冷’。”在先聲藥業(yè)首席科學(xué)官兼研發(fā)總裁牟驊博士看來，如何認識新藥研發(fā)漫漫長路中涉及的風(fēng)險，然后提出一個有效的風(fēng)險管控計劃，是所有藥企都要面對的課題。“誰能夠處理得好，誰就有可能成為贏家！”
【緣起】 超過一半的新藥失手于Ⅱ期臨床，企業(yè)該怎么辦？
——邏輯一：靶點創(chuàng)新循序漸進
隨著近年來大批海歸人才前仆后繼地投身于新藥事業(yè)，國內(nèi)新藥發(fā)現(xiàn)（discovery）的水平開始逐步與國際接軌。但一個不可忽略的事實是，這群海歸科學(xué)家大多出身于研發(fā)領(lǐng)域，新藥項目往往從一個新靶點或者新技術(shù)開始，“這樣的產(chǎn)品是否真正是臨床需要的？從新藥立項到臨床還有一系列步驟，包括新藥（IND）申報，不同臨床階段的試驗方案設(shè)計等，這塊的專家還是比較缺乏的。”毓承資本合伙人朱忠遠曾公開表示。
《Nature Biotechnology》對涉及835家藥企、4451個新藥、7372種適應(yīng)癥的數(shù)據(jù)進行了統(tǒng)計，結(jié)果顯示，一個新藥從臨床前到臨床再到上市的概率僅為10.4%，其中涉及概念性驗證（PoC）的Ⅱ期臨床試驗失敗率最高。根據(jù)塔夫茨大學(xué)藥物開發(fā)研究中心的數(shù)據(jù)，新藥從臨床Ⅱ期到Ⅲ期的分期轉(zhuǎn)換率大約在40%左右，有超過一半的新藥在Ⅱ期臨床試驗中失敗。
“這是創(chuàng)新藥發(fā)展過程中的必經(jīng)之路，整個行業(yè)一定要付出一些代價才有可能真正成長起來。”眼下距離大批新藥進入中后期臨床試驗還有一段時間，但有專家毫不留情地對國內(nèi)如火如荼的新藥研發(fā)澆了一盆冷水。
記者在采訪中了解到，臨床試驗研究過程中有一個非常重要的節(jié)點——概念性驗證（PoC）。一旦藥物靶點通過PoC，基本上可以證明生物學(xué)路徑可行，研發(fā)的系統(tǒng)性風(fēng)險大大降低。
“要達到PoC從全球來講都是難點，目前中國企業(yè)還缺乏從早期discovery到PoC方面的經(jīng)驗，尤其是創(chuàng)新程度比較高的藥物。”牟驊曾擔(dān)任和記黃埔首席醫(yī)學(xué)官，他坦言，和記黃埔作為國內(nèi)最早試水創(chuàng)新藥研發(fā)的企業(yè)之一，也是從相對成熟的EGFR抑制劑和VEGFR抑制劑開始一步步增加靶點創(chuàng)新程度，成長到后來高風(fēng)險高難度的c-Met抑制劑。
有多位業(yè)內(nèi)人士指出，國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)才剛剛起步，處于創(chuàng)新初期的企業(yè)，要經(jīng)過長期積累me too、fast-follow-on等經(jīng)驗后才有可能逐漸轉(zhuǎn)型到全新的創(chuàng)新，“創(chuàng)新藥的研發(fā)不是一蹴而就。”
【緣起】 國內(nèi)開發(fā)first-in-class“全球新”時機尚不成熟，國內(nèi)藥企布局有何良策？
——邏輯二：豐富產(chǎn)品管線層次
牟驊認為，當(dāng)前國內(nèi)公司獨立開發(fā)first-in-class藥物的時機還不成熟，即使是最頂尖的創(chuàng)新型企業(yè)，產(chǎn)品全部都是獨立運作的“全球新”也不現(xiàn)實，但這并不意味著不能碰“全球新”，反而提示企業(yè)要對產(chǎn)品管線進行合理的規(guī)劃，要注意搭配。
以目前在創(chuàng)新藥領(lǐng)域布局最全的傳統(tǒng)型藥企恒瑞醫(yī)藥為例，恒瑞在新藥開發(fā)上采取了風(fēng)險回報較為平衡的“快速跟進”策略，PoC成功后再進行布局，依靠后續(xù)拼項目數(shù)量和速度脫穎而出，另一方面公司還以大量仿制藥和制劑出口業(yè)務(wù)作為緩沖，并且“仿制藥+創(chuàng)新藥”的業(yè)務(wù)組合也滿足了多樣化的臨床需求。
創(chuàng)新型藥企亦然。徐霆告訴記者，目前康寧杰瑞一方面緊追時下熱門的腫瘤免疫靶點PD-L1、CTLA4等，另一方面也與高校科研院所教授建立合作關(guān)系，對前沿的創(chuàng)新靶點有所布局。此外，公司還通過轉(zhuǎn)讓的近30個生物類似藥形成了合作開發(fā)網(wǎng)絡(luò)，為日后潛在的新藥合作奠定了基礎(chǔ)
“單抗藥物避免同質(zhì)化競爭的機會不多，蛋白類藥物短期內(nèi)可能有優(yōu)勢。”徐霆表示，如長效卵泡雌激素在內(nèi)“有價值但沒有企業(yè)關(guān)注”的差異化藥物也是其產(chǎn)品管線中的重要組成部分。
隨著越來越多的藥企涉足新藥領(lǐng)域，創(chuàng)新藥在企業(yè)產(chǎn)品管線中的地位越來越重要。如何規(guī)避研發(fā)風(fēng)險，把有限的資金價值最大化，成為無論是傳統(tǒng)型藥企還是創(chuàng)新型藥企面臨的共同挑戰(zhàn)。牟驊提出的布局思路或具有借鑒意義：對于相對成熟的靶點，采用自身力量獨自在中國市場開發(fā)，而對于創(chuàng)新程度較高的“全球新”藥物則積極尋求國際戰(zhàn)略合作。
【緣起】 合作研發(fā)項目成功率更高，那么就一味“外包”嗎？自身研發(fā)能力有何作用？
——邏輯三：內(nèi)外研發(fā)能力并重
“從先聲藥業(yè)的戰(zhàn)略角度來看，我們不會單純尋求買斷引進first-in-class品種。風(fēng)險和收益是并存的，在經(jīng)驗和實力沒有達到之前，我們寧愿割讓部分利益共同開發(fā)，分攤風(fēng)險。”牟驊說道。
“他山之石，可以攻玉。”這樣的體會來自牟驊與和記黃埔醫(yī)藥科學(xué)家團隊同3家全球性跨國公司建立戰(zhàn)略合作的經(jīng)歷。以其中之一的c-Met抑制劑為例，在意識到這是當(dāng)時產(chǎn)品管線中創(chuàng)新程度最高、風(fēng)險最大的新藥后，他和同事們果斷提出了合作的建議：“與大藥企合作，不僅可以解決‘巧婦難為無米之炊’的資金問題，同時利用合作方的經(jīng)驗也可以把這個新藥快速向前推進。”
隨后，牟驊提出了一整套細致的中國與國際開發(fā)路徑，也正是基于此，吸引了阿斯利康的合作，目前該藥物處于Ⅱ期臨床試驗階段。“一個清晰的頭腦，一份詳細的規(guī)劃，一套完整的執(zhí)行，中國企業(yè)也能做出像樣的新藥。”
根據(jù)麥肯錫分析師對1996～2014年間超過9200種候選藥物在臨床和注冊階段的成功率統(tǒng)計，合作研發(fā)項目始終保持著更高的成功率。數(shù)據(jù)顯示，在1998年，合作研發(fā)藥物自Ⅰ期臨床至獲批的總通過率為32.2%，相比非合作研發(fā)藥物的11.5%有著明顯優(yōu)勢。到2010年，上述概率分別下降到了12%和4.3%，但合作研發(fā)模式仍然保持著約高8%的優(yōu)勢。2009到2014年間，合作研發(fā)在晚期臨床成功率的領(lǐng)先優(yōu)勢有顯著提高。
“當(dāng)你還不確定企業(yè)早期的技術(shù)是否能夠確保產(chǎn)品成功時，與大藥企合作就是分散風(fēng)險的一種研發(fā)方式。”作為生物偶聯(lián)物領(lǐng)域平臺型技術(shù)公司，Ambrx曾與百時美施貴寶、默克、禮來在內(nèi)的多家跨國藥企在一系列項目上展開了合作。據(jù)Ambrx首席科學(xué)家田豐博士介紹，Ambrx在發(fā)展早期時自主研發(fā)與合作的比例約為3：7，等技術(shù)成熟到一定程度后，就過渡到“以開發(fā)自己的產(chǎn)品線為主、以合作開發(fā)為輔”的方向上，現(xiàn)在這一比例已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)?：3。
目前Ambrx通過項目和技術(shù)合作實現(xiàn)了2.5億美元以上的收入，并于2015年5月被復(fù)星醫(yī)藥、厚樸投資、光大控股、藥明康德聯(lián)合收購。
新藥所創(chuàng)造的價值已經(jīng)不再僅僅局限于產(chǎn)業(yè)鏈的下游。事實上，除了合作開發(fā)，近幾年國內(nèi)新藥研發(fā)模式越來越靈活，傳統(tǒng)一條龍“閉門造藥”的流程逐漸被分解，取而代之的是以“VC+IP+CRO”為代表的多種商業(yè)模式接力研發(fā)。
新藥商業(yè)模式梳理
不過在徐霆看來，一家企業(yè)要想取得長足發(fā)展，一定要培養(yǎng)屬于自己的研發(fā)能力。“我認為企業(yè)通過自己的努力形成核心競爭力很重要，這個核心競爭力可能是你的團隊、技術(shù)，也可能是多年研發(fā)或合作積累的心得體會。理論上來說，小企業(yè)應(yīng)該以創(chuàng)新為主導(dǎo)，現(xiàn)在資訊比較發(fā)達，你能看到的別人都能看到，如果一味地依靠外包服務(wù)，那么可能更要想清楚自己的優(yōu)勢在哪里。”
【緣起】 銷售收入與研發(fā)投入成正比，但國內(nèi)創(chuàng)新藥利潤有限，該如何獲得足夠的回報來支持高研發(fā)投入？
——邏輯四：瞄準國際市場
一位從事新藥注冊的業(yè)內(nèi)人士曾向記者表示，“我經(jīng)常建議做創(chuàng)新藥的企業(yè)，如果有錢有實力，可以考慮去美國、澳大利亞，或中國香港、中國臺灣同步申報，這些地方審批速度比大陸快很多，澳大利亞甚至還有相應(yīng)的科研補貼，充分利用中美/澳審批之差做概念性驗證有助于加快臨床早期研究進度。更重要的是，這些國家和地區(qū)的醫(yī)保支付體系比較完善，創(chuàng)新藥上市后的利潤空間有所保障。”
有網(wǎng)站曾對全球銷售額位居前列的23家大型制藥企業(yè)從2011年到2015年藥物研發(fā)（R&D）投入和藥物銷售收入進行了統(tǒng)計，結(jié)果顯示研發(fā)投入的復(fù)合增長率和銷售收入的復(fù)合增長率相關(guān)系數(shù)達到了0.9。換言之，銷售收入在很大程度上決定了企業(yè)的研發(fā)投入。
根據(jù)公開數(shù)據(jù)顯示，2011-2015年中國醫(yī)藥企業(yè)每年的研發(fā)支出占銷售比行業(yè)均值為3%左右，最高者達到了9%～10%，這一數(shù)字與全球性跨國藥企約20%的研發(fā)支出相比還有很大的差距。“歐美企業(yè)之所以敢砸這么多錢投入研發(fā)是因為利潤擺在那兒，中國創(chuàng)新藥支付的機制還不夠完善，這么大的投入，企業(yè)能否獲得足夠的回報來支持？”
有專家在采訪中提出了質(zhì)疑，中國市場存在的這種投入產(chǎn)出矛盾，成為藥企決策一個很大的考驗。尤其是依賴新藥專利引進的企業(yè)，一方面是研發(fā)風(fēng)險依然很大，授權(quán)費用也是不小的開支；另一方面還要針對中國市場重新開發(fā)做臨床試驗，“企業(yè)究竟有多大概率淘到好項目，又有多大把握獲得回報？”
“以我們這種小公司的體量，做新藥研發(fā)很可能還是要到國際市場上去獲得認可，才有足夠大產(chǎn)生價值的利潤空間。”徐霆說道。 |
