醫(yī)藥網(wǎng)9月26日訊 9月22日，仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價辦公室發(fā)布了《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價申報資料立卷審查技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)（暫行）》。該文件為申請人提供參考，便于其整理申報資料，加強自查，提高申報資料質(zhì)量。
根據(jù)《總局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作有關(guān)事項的公告》（2017年第100號）的要求，仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價申報資料應(yīng)進(jìn)行“立卷審查”。通過“立卷審查”評估研發(fā)工作與申報資料的完整性和可評價性，以提高申報資料的質(zhì)量和審評效率。
仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價申報資料立卷審查技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)（暫行）
根據(jù)《總局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作有關(guān)事項的公告》（2017年第100號）的要求，應(yīng)對申報資料進(jìn)行立卷審查。通過“立卷審查”評估申報資料與研發(fā)工作的完整性和可評價性后，可大大提高申報資料的質(zhì)量，保障后續(xù)審評、審批工作有效有序的開展。
申報資料應(yīng)符合《總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求（試行）的通告》（2016年第120號）及有關(guān)規(guī)定的要求，應(yīng)提供完整概要、藥學(xué)研究資料、體外評價、體內(nèi)評價的相關(guān)資料及其附件，并提供信息匯總表及其電子版。
為便于申請人整理申報資料信息，提高申報資料質(zhì)量，特編制本申報資料立卷審查技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)（暫行），供申請人參考。
一、格式要求
格式體例要求應(yīng)符合《藥品注冊申報資料的體例與整理規(guī)范》（食藥監(jiān)辦注〔2011〕98號）的規(guī)定。
各項申報資料應(yīng)設(shè)獨立封面，標(biāo)明藥品名稱、資料項目編號、資料項目名稱、研究單位及人員有關(guān)項目（如適用）、各申請機構(gòu)名稱等。右上角注明資料項目編號，并由申請機構(gòu)逐項加蓋公章。臨床研究報告應(yīng)設(shè)置獨立的標(biāo)題頁，并包含試驗名稱、藥物名稱、方案編號、試驗起止時間、主要研究者/申請人負(fù)責(zé)人的姓名、研究機構(gòu)/申請人名稱、申請人聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報告日期、原始資料保存地址等必要的信息。應(yīng)提供研究報告摘要，編制研究報告目錄，并加注頁碼。
二、概要部分
根據(jù)《總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求（試行）的通告》（2016年第120號）及有關(guān)規(guī)定要求提供，包括歷史沿革、批準(zhǔn)及上市情況、自評估報告、臨床信息及不良反應(yīng)、最終確定的處方組成及生產(chǎn)工藝情況、生物藥劑學(xué)分類等。
三、藥學(xué)部分
（一）制劑藥學(xué)研究信息匯總表
按照《總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求（試行）的通告》（2016年第120號）規(guī)定的格式和撰寫要求，提供制劑藥學(xué)研究的主要信息綜述資料，并提供電子版。
（二）制劑藥學(xué)申報資料
按照《總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求（試行）的通告》（2016年第120號）等有關(guān)規(guī)定的要求，參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，提供產(chǎn)品研究信息。主要包括：劑型與產(chǎn)品組成、產(chǎn)品再評價研究、生產(chǎn)信息、原輔料的控制、制劑的質(zhì)量控制、對照品、包裝材料、穩(wěn)定性等。
1、處方組成
需提供原料藥、輔料及藥包材的證明文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告及BSE/TSE風(fēng)險聲明。
2、產(chǎn)品再評價研究
應(yīng)提供包括原料藥的關(guān)鍵理化性質(zhì)研究、輔料在處方中的作用分析，提供處方改變的研發(fā)過程和確定依據(jù)，提供詳細(xì)的工藝研究資料，匯總研發(fā)過程中代表性批次的樣品情況，并進(jìn)行工藝驗證研究。
3、生產(chǎn)信息
應(yīng)提供生產(chǎn)工藝的詳細(xì)描述和工藝控制，提供實際生產(chǎn)線的主要生產(chǎn)設(shè)備的相關(guān)信息，并說明大生產(chǎn)的批量及其制定依據(jù)，說明改變后生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵工藝要素與現(xiàn)行原工藝的差別及優(yōu)勢，詳細(xì)提供確定關(guān)鍵工藝步驟和參數(shù)的研究資料。對于工藝有改變的品種，提供工藝驗證方案和空白的批生產(chǎn)記錄樣稿及相關(guān)承諾書，或工藝驗證報告。說明臨床試驗批樣品的生產(chǎn)情況。
4、原輔料的控制
應(yīng)提供原輔料的來源、相關(guān)證明文件以及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。明確原料藥及關(guān)鍵輔料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性控制情況。提供相關(guān)檢驗報告，以及是否有BSE/TSE風(fēng)險聲明。
5、制劑的質(zhì)量研究與控制
應(yīng)提供充分的試驗資料與文獻(xiàn)資料，證明仿制制劑的質(zhì)量與參比制劑質(zhì)量的一致性。提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項檢查方法及篩選、優(yōu)化過程、標(biāo)準(zhǔn)限度制定的依據(jù)。提供雜質(zhì)譜分析資料，并明確是否進(jìn)行控制以及控制的限度。超出鑒定限度的雜質(zhì)，應(yīng)按照國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則的要求作進(jìn)一步的研究。
6、對照品
應(yīng)提供研究過程中使用的所有對照品的相關(guān)資料。
7、包裝材料
需提供包裝材料類型、來源及相關(guān)證明文件。如有處方工藝改變，應(yīng)提供本品與內(nèi)包材相容性研究的資料。
8、穩(wěn)定性
參照相關(guān)指導(dǎo)原則，提供影響因素、加速及長期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)、圖譜等資料。
四、體外評價
按照《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則》、《普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》、《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》、《藥物溶出儀機械驗證指導(dǎo)原則》及相關(guān)指導(dǎo)原則，提供參比制劑的質(zhì)量考察、溶出曲線考察等資料。質(zhì)量一致性評價資料中應(yīng)說明仿制制劑的質(zhì)量與已上市原研產(chǎn)品或參比制劑的質(zhì)量是否一致，并提供詳細(xì)的質(zhì)量對比研究資料及結(jié)果。溶出曲線相似性評價研究資料中，應(yīng)建立能客觀反映制劑特點的溶出試驗方法，并對仿制制劑與參比制劑的溶出曲線進(jìn)行考察和比較。
五、生物等效性部分
（一）生物等效性研究報告
生物等效性研究報告應(yīng)根據(jù)ICH E3及CFDA頒布的《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)要求編制，主要適用于以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的生物等效性試驗資料的申報，以藥效學(xué)指標(biāo)為終點的等效性試驗資料可適當(dāng)參考。研究報告應(yīng)提供生物等效性試驗的詳細(xì)信息，包括對關(guān)鍵試驗設(shè)計的清晰說明、研究計劃、試驗方法、試驗實施過程、采用的統(tǒng)計分析方法、研究結(jié)果、研究結(jié)論、任何的方案偏離等試驗相關(guān)信息，既往失敗的生物等效性試驗也應(yīng)在研究背景中簡要敘述，并適當(dāng)分析。
生物等效性研究報告正文應(yīng)當(dāng)包括但不局限于下列信息：
• 縮略語對照表
• 研究背景
• 研究機構(gòu)信息
• 倫理學(xué)要求
• 研究目的
• 試驗設(shè)計
• 受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)
• 受試者給藥
• 試驗餐
• 生物樣本采集與管理
• 合并用藥情況
• 安全性評價指標(biāo)
• 試驗終止標(biāo)準(zhǔn)
• 特殊情況處理
• 試驗實施情況
• 受試者生物樣本中藥物濃度檢測
• 數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析
• 安全性評價結(jié)果
• 研究結(jié)論
• 試驗質(zhì)量保證
• 參考文獻(xiàn)
（二）生物樣本分析報告
生物樣本分析報告是生物等效性研究數(shù)據(jù)的重要基礎(chǔ)，其結(jié)構(gòu)和內(nèi)容應(yīng)當(dāng)組織良好、信息具體、數(shù)據(jù)完整、且易于審閱。受試者生物樣本分析和方法學(xué)驗證報告可獨立成冊，也可作為兩部分內(nèi)容置于同一報告中。應(yīng)提供生物樣本分析過程中所使用化合物的來源、關(guān)鍵步驟詳細(xì)信息、分析過程質(zhì)量控制、分析結(jié)果、任何的方案偏離及相應(yīng)處理等相關(guān)信息。
生物樣本分析報告應(yīng)依據(jù)《中國藥典》2015年版附錄IV《9012 生物樣品定量分析方法驗證指導(dǎo)原則》相關(guān)要求編制，主要適用于生物樣本中化學(xué)藥物濃度檢測，生物樣本中生物大分子藥物濃度檢測資料撰寫也可參考，并可根據(jù)具體的研究內(nèi)容適當(dāng)優(yōu)化。
1、方法學(xué)驗證
方法學(xué)驗證報告應(yīng)提供足夠詳細(xì)的信息，闡述分析過程，否則需要在報告后附方法驗證標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。全部源數(shù)據(jù)應(yīng)該以其原始格式保存，并根據(jù)要求提供。應(yīng)記錄任何與方法學(xué)驗證計劃的偏離情況。
方法學(xué)驗證報告應(yīng)該至少包括下列信息：
• 方法學(xué)驗證結(jié)果概要
• 分析方法
應(yīng)描述所用分析方法的細(xì)節(jié)，如果參考了已有方法，給出分析方法的來源；摘要敘述分析步驟（分析物，內(nèi)標(biāo)，樣本預(yù)處理、提取和分析）；對照標(biāo)準(zhǔn)品（來源，批號，分析證書，穩(wěn)定性和儲存條件）；校正標(biāo)樣和質(zhì)控樣本（基質(zhì)，抗凝劑，預(yù)處理，制備日期和儲存條件等信息。
• 分析批接受標(biāo)準(zhǔn)
• 分析批數(shù)據(jù)
應(yīng)包含所有分析批列表，包括校正范圍、響應(yīng)函數(shù)、回算濃度、準(zhǔn)確度；所有接受分析批的質(zhì)控樣本結(jié)果列表；儲備液、工作溶液、質(zhì)控在所用儲存條件下的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；選擇性、定量下限、殘留、基質(zhì)效應(yīng)和稀釋考察數(shù)據(jù)。
• 方法偏離
方法驗證中得到的意外結(jié)果，應(yīng)充分說明采取措施的理由；并描述與方法驗證計劃或與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的偏離情況。
所有測定結(jié)果及每個計算濃度都必須出現(xiàn)在驗證報告中。
2、受試者生物樣本分析
受試者未知樣本分析的方法應(yīng)與方法學(xué)驗證報告一致。樣本分析報告中應(yīng)簡要描述樣本分析所應(yīng)用的方法，具體細(xì)節(jié)可引用方法驗證報告。報告中應(yīng)詳細(xì)描述樣本分析過程，否則在分析報告后需附樣本分析標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。受試者未知樣本檢測全部源數(shù)據(jù)應(yīng)該以其原始格式保存，并根據(jù)要求提供。應(yīng)該在分析報告中討論任何與試驗計劃、分析步驟或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的偏離情況。
生物樣本分析報告應(yīng)至少包括下列信息：
• 基本信息
應(yīng)包含對照標(biāo)準(zhǔn)品（來源，批號，分析證書，穩(wěn)定性和儲存條件）；校正標(biāo)樣和質(zhì)控樣本（儲存條件）等信息。
• 分析方法接受標(biāo)準(zhǔn)
簡要敘述分析批的接受標(biāo)準(zhǔn)，引用相應(yīng)的試驗計劃或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；
• 樣本蹤跡（接收日期和內(nèi)容，接收時樣本狀態(tài)，儲存地點和條件）；
• 受試者生物樣本分析
應(yīng)包含所有分析批和試驗樣本列表，包括分析日期和結(jié)果；所有接受的分析批的標(biāo)準(zhǔn)曲線結(jié)果列表；所有分析批的質(zhì)控結(jié)果列表，落在接受標(biāo)準(zhǔn)之外的數(shù)值應(yīng)該清楚標(biāo)出；失敗的分析批數(shù)目和日期等完整信息。
• 分析方法偏離
應(yīng)描述對方法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的偏離及采取的相應(yīng)措施。
• 重復(fù)分析
應(yīng)描述重復(fù)分析情況說明，不包括失敗批（列表說明，包括重復(fù)分析樣本的標(biāo)識，重復(fù)分析的原因，初次分析結(jié)果和重復(fù)分析結(jié)果）。
• 生物樣本再分析（ISR）
應(yīng)包含再分析生物樣本的數(shù)量及抽樣原則，生物樣本再分析的結(jié)果可以在方法學(xué)驗證報告、受試者生物樣本分析報告或者在單獨的報告中提供。
3、色譜圖
應(yīng)在生物樣本分析報告之后按規(guī)定附上方法學(xué)驗證和受試者分析批的全部色譜圖，包括相應(yīng)的質(zhì)控樣本和校正標(biāo)樣的色譜圖。色譜圖應(yīng)清晰可辨，并包含生物樣本分析的關(guān)鍵信息。
本文件推薦的內(nèi)容，是基于目前的認(rèn)識制訂，可根據(jù)具體的研究內(nèi)容適當(dāng)優(yōu)化。
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